Quando a equipe infectou camundongos com cepas de Candida albicans retiradas de pacientes de Covid gravemente afetados, descobriram que os camundongos geraram aumento de anticorpos fúngicos e neutrófilos. E quando trataram esses camundongos infectados com o antifúngico comum fluconazol, os números desses neutrófilos induzidos por fungos diminuíram, assim como a quantidade de anticorpos fúngicos. Isso indicou que o crescimento excessivo desses fungos ajudou a causar o aumento do número de neutrófilos, com o próprio coronavírus iniciando o processo.
Os neutrófilos são uma parte importante do sistema imunológico, diz Iliev, mas a atividade excessiva pode levar a uma inflamação prolongada característica da Covid. “Os neutrófilos continuarão chegando porque acham que há inflamação e infecção”, acrescenta. “Basicamente, eles começam a explodir para produzir essas estruturas chamadas armadilhas extracelulares de neutrófilos – que, em vez de ajudá-los, na verdade piora a doença.”
E o impacto desse crescimento fúngico não terminou quando a Covid dos pacientes havia diminuído. Ao olhar novamente amostras de sangue dos pacientes graves de Covid e compará-las com amostras de controles saudáveis, os cientistas descobriram que as células-tronco que criaram esses neutrófilos se adaptaram especificamente para atacar fungos. Essas células-tronco estavam ativas muito tempo após a infecção inicial, mesmo após os níveis de anticorpos fúngicos e neutrófilos terem diminuído – essencialmente preparando o corpo para reagir dramaticamente a uma futura ameaça fúngica. Neste momento, ainda não está claro se isso seria útil ou problemático para os pacientes – é possível que os corpos dos pacientes possam estar preparados para reagir exageradamente a outras infecções fúngicas no futuro.
Havia uma última pergunta intrigante para Iliev e seus colegas. Como, então, os fungos alojados no intestino causavam mudanças tão drásticas no sistema imunológico localizado em outro lugar – até mesmo nas células-tronco? Para responder a essa pergunta, os cientistas procuraram moléculas de sinalização, conhecidas como citocinas. Eles observaram que uma delas, chamada IL6, estava elevada nos camundongos infectados, juntamente com os neutrófilos e anticorpos fúngicos aumentados. Quando a equipe bloqueou a IL6, tanto os neutrófilos quanto os anticorpos fúngicos diminuíram em quantidade. “Talvez o mediador aqui seja uma citocina induzida pelos fungos”, diz Iliev, sugerindo que esses sejam potencialmente os sinais de alguma comunicação em todo o corpo que dá início a todos esses processos.
Essa complexa interação entre o microbioma intestinal e o sistema imunológico é um exemplo de como a maioria das coisas no corpo estão interligadas, diz Alessio Fasano, gastroenterologista do Hospital Geral de Massachusetts, que não estava afiliado ao estudo. “O intestino não é como Las Vegas”, diz. “O que acontece no intestino não fica no intestino.”
Fasano consegue visualizar que esse tipo de trabalho aponte para um futuro de medicina mais personalizada. Medir o aumento dos níveis de anticorpos fúngicos em pacientes de Covid, ele diz, poderia potencialmente descobrir um grupo de pessoas que poderiam se beneficiar com a administração de antifúngicos como fluconazol.
Todos os cientistas observam, no entanto, que não é justo atribuir a culpa de perturbar o sistema imunológico a uma única cepa de fungos. Como o microbioma está sempre em fluxo, restabelecer o equilíbrio após uma infecção é fundamental – jogar muitos antibióticos ou antifúngicos no problema pode resultar em um jogo interminável de whack-a-mole biológico, onde um desequilíbrio leva a outro.
Agora, Iliev e Kusakabe estão interessados em explorar como o crescimento excessivo de fungos pode aparecer na Covid longa – e como a imunidade é afetada. “Qual é o impacto dessa reprogramação do sistema imunológico pelo fungo e pelo vírus?” Iliev pergunta. “O que acontece a longo prazo se você sofreu com isso?”
